目前临床常用的利拉鲁肽、司美格鲁肽均属于 GLP-1 受体激动剂，该类药物结合脂肪细胞表面 GLP-1R 后，启动系列信号级联，从分化、脂代谢、糖代谢、炎症、产热五个维度重塑脂肪细胞功能，整体表现为减脂、增敏、抗炎、提升能耗。

1） 脂肪细胞分化：该类药物存在显著物种差异，这也是基础研究与临床解读的核心区分点。

在小鼠 3T3-L1 等啮齿类前脂肪细胞中，GLP-1RAs 可激活 ERK1/2、AKT 及 Wnt/β-catenin 通路，上调 PPARγ、FABP4 等分化标志物，促进前脂肪细胞增殖成熟。

在人体原代脂肪细胞中，效应完全相反：GLP-1RAs 会下调促分化因子，抑制脂肪细胞异常增殖与肥大，这一结果更贴合人体临床状态，也是药物减少脂肪堆积的重要外周机制。

2） 脂质代谢：是GLP-1RAs 的核心作用靶点，作用具有细胞阶段特异性。

在幼稚前脂肪细胞中，药物仅轻度促进脂质合成，满足细胞正常发育需求；

在人体成熟脂肪细胞中，GLP-1RAs 激活 cAMP-PKA 与 AMPK 通路，显著下调 FASN、ACC 等脂质合成酶，同时激活 ATGL、HSL 加速脂肪分解，最终实现抑制脂生成、促进脂解的效果。动物实验也证实，长期使用利拉鲁肽可明显减少内脏脂肪含量，改善中心性肥胖。

3） 胰岛素抵抗：GLP-1RAs 具备明确的改善作用。药物通过激活 PI3K-AKT 通路，上调胰岛素受体、IRS-1 与葡萄糖转运蛋白 GLUT4，增强脂肪细胞对胰岛素的应答；同时可缓解脂肪细胞内质网应激、提升自噬水平，逆转炎症诱发的胰岛素抵抗。该效应部分依赖体重下降，也存在体重非依赖的直接作用，这也是药物降糖、改善全身代谢的重要原因。

4） 脂肪组织低度慢性炎症：是代谢紊乱持续进展的推手。GLP-1RAs 可抑制 NF-κB 促炎通路，上调保护性脂肪因子脂联素，同时下调瘦素、TNF-α、IL-6、MCP-1 等促炎因子。多项荟萃分析证实，司美格鲁肽可使炎症标志物 CRP 下降 44%，有效改善脂肪组织及全身慢性炎症，降低心血管并发症风险。

5） 脂肪褐变与产热： 大量动物实验证实，利拉鲁肽、司美格鲁肽、艾塞那肽等可上调 UCP1、PGC-1α 等产热蛋白，促进白色脂肪向耗能的米色 / 棕色脂肪转化，提升机体总能量消耗。值得注意的是，该效应多依赖 IL-6、肠道菌群等间接通路，目前人体脂肪细胞的直接证据尚不充分，仍需进一步临床验证。

GIP：作用具有环境依赖性，双向调控代谢

GIP及其受体（GIPR）的作用模式远比 GLP-1 复杂，胰岛素的存在与否是决定其效应的核心开关。

1） 脂肪细胞分化： GIP 的作用相对统一。无论是啮齿类细胞还是人源 SGBS 脂肪细胞，GIP 激活 cAMP-AKT 通路后，都会上调 LPL 与 FABP4，促进前脂肪细胞分化、增强脂质摄取；且 GIPR 表达会随脂肪细胞成熟逐步升高，进一步放大促分化效应。

2） 脂质代谢： 是 GIP “双面性” 最突出的领域。当体内存在胰岛素（进食后、肥胖 / T2DM 高胰岛素常态）时，GIP 激活 AKT、抑制 AMPK，上调 LPL 与脂质合成酶，强力促进甘油三酯合成与脂肪囤积；而在空腹、胰岛素缺乏状态下，GIP 会升高细胞内 cAMP，激活脂解酶 ATGL、HSL，促进脂肪分解。简单来说：有胰岛素则囤脂，无胰岛素则燃脂。此外，动物实验发现，脂肪组织特异性过表达 GIPR 的肥胖小鼠，脂解与产热能力显著增强，提示 GIP 的功能还受细胞微环境调控。

3） 糖代谢： GIP 无法单独发挥降糖作用，仅能协同胰岛素促进 GLUT4 膜转运、增加脂肪细胞葡萄糖摄取，单独使用对胰岛素敏感性无明显改善。

4） 炎症反应： GIP 同样表现为双向性：急性刺激会激活脂肪细胞与巨噬细胞的交叉对话，升高 IL-6、MCP-1 等促炎因子，诱发局部炎症；但长期持续给药后，并未观察到持续性炎症加重，其慢性安全性相对可控。

5） 脂肪褐变：人源脂肪干细胞实验证实，GIP 可上调 UCP1 等产热标志物，促进米色脂肪生成，但相关人体临床数据仍较为匮乏。

替尔泊肽：双重激动，通路整合与疗效升级

替尔泊肽是目前临床主流的 GIPR/GLP-1R 双重激动剂，它并非 GLP-1 与 GIP 通路的简单叠加，凭借独特的受体结合特性与信号偏向性，实现了疗效的全面超越。

从受体特性来看，替尔泊肽对 GLP-1R 亲和力略低于天然 GLP-1，但优先稳定 G 蛋白偶联构象，受体内吞减少、信号传导更持久；对 GIPR 亲和力与天然 GIP 相当，可高效激活该受体。双重通路并行，让药物集合两类肠促胰素的优势，同时规避单一 GIP 在高胰岛素状态下囤脂的弊端。

1） 脂质代谢： 替尔泊肽可同时激活 GLP-1R 与 GIPR 通路，提升脂肪细胞对葡萄糖、脂肪酸的摄取，加速外周血液脂质清除，降低循环甘油三酯，且不会造成脂肪异常堆积。相较于单一 GLP-1 激动剂，其减重、调脂效果显著更强，临床 72 周数据显示，高剂量替尔泊肽体重降幅可达 20.9%。

2） 胰岛素抵抗： 替尔泊肽具备双重作用机制：既保留 GLP-1R 介导的经典增敏通路，还可通过GIPR 独立通路发挥作用。即便在 GLP-1R 敲除的动物模型中，它仍能改善胰岛素敏感性，同时兼具体重依赖与体重非依赖的双重效应，这也是其降糖效果更突出的核心原因。

3） 抗炎能力： 是替尔泊肽的另一大亮点。它可调控脂肪组织巨噬细胞极化，减少促炎 M1 型巨噬细胞、增加抗炎 M2 型巨噬细胞，全面降低 hs-CRP、促炎细胞因子，改善血管内皮功能，对肥胖合并心血管高危人群获益显著。

4） 脂肪褐变： 动物实验证实，替尔泊肽可激活棕色脂肪产热、诱导白色脂肪褐变，但目前该药物在人脂肪细胞中的直接机制研究仍存在空白。

功能总结及临床启示

结合上述机制，我们将 GLP-1RAs、GIP、替尔泊肽的核心特征做汇总对比，同时结合研究局限给出临床与科研启示。

从功能整体来看：GLP-1RAs 作用方向明确，以抑制脂肪异常增殖、促进脂解、抗炎、改善胰岛素抵抗为主，是肥胖、T2DM 基础用药；GIP 作用受胰岛素、干预时长严格限制，双向特性突出；替尔泊肽整合双受体优势，各项代谢获益全面升级，适用于中重度肥胖、合并复杂代谢紊乱的患者。

基础研究仍存在明显短板：现有实验数据大多来源于啮齿类动物，人与脂肪细胞的受体表达、信号通路存在物种差异，实验结果难以直接转化；人源原代脂肪、3D 脂肪类器官等标准化模型稀缺，不同研究的药物浓度、干预时长不统一，结果可比性差；双重激动剂、新型多靶点药物在人体脂肪细胞中的机制研究尤为薄弱。

针对临床工作者，理清上述机制可带来三点实用参考：第一，理解药物外周减脂机制，不再单纯将疗效归因于中枢抑食，解释药物长期代谢保护作用；第二，区分不同药物的特性，结合患者胰岛素水平、炎症状态、肥胖程度个体化选药；第三，正视药物个体疗效差异，约 10% 患者对替尔泊肽应答不佳，其背后的分子机制仍待探索。

在新药研发与前沿方向上，口服 GLP-1 激动剂、GLP-1R/GIPR/ 胰高血糖素受体三联激动剂（如retatrutide）、胰淀素类似物等新型药物不断涌现，其中三联激动剂减重效果已突破 24%。未来研究需依托人源细胞模型、多组学技术，进一步解析通路细节，区分药物直接作用与肠道菌群、细胞因子介导的间接效应。